Genetik der Achondroplasie

Leigh-Anne mit ihrer Tochter Lilly-Anne

Lilly-Anne, 10 Jahre alt, und ihre Mutter Leigh-Anne

Überblick

Achondroplasie ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine konstitutiv aktive Variante des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (FGFR3) verursacht wird. Die Achondroplasie ist durch eine charakteristische Skelettdysplasie gekennzeichnet und kann zu schwerwiegenden muskulären, neurologischen und kardiorespiratorischen Komplikationen führen.1–9

Achondroplasie wird autosomal-dominant vererbt und zeigt bei Vorliegen der Mutation eine vollständige phänotypische Ausprägung. Etwa 80 % der betroffenen Personen haben jedoch Eltern ohne Achondroplasie.1,3

Achondroplasie betrifft weltweit mehr als

250.000

Menschen.4,5

In Europa wird die pädiatrische (< 18 Jahre) Prävalenz der Achondroplasie auf

3,72 pro

100.000

geschätzt.10,11

Mehr als nur Knochen: Die Auswirkungen der Achon­droplasie

Über ihre traditionelle Charakterisierung als Skeletterkrankung hinaus kann die Achondroplasie ein breiteres Spektrum an systemischen Auswirkungen verursachen.

Die FGFR3-Variante wird in zahlreichen Geweben des Körpers exprimiert, was zu einer Vielzahl von Komplikationen führt, die die körperliche und mentale gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) einer Person erheblich beeinträchtigen können.1,2,4,6,9

Während viele klinische Merkmale der Achondroplasie direkte oder indirekte Folgen der konstitutiven Aktivierung der FGFR3-Signalübertragung auf das enchondrale Knochenwachstum sind, wie beispielsweise der charakteristische disproportionale Kleinwuchs, kann die Expression der FGFR3-Variante in zahlreichen Geweben des Körpers zu weiteren Symptomen beitragen.1,2,4,6

Ursache

Achondroplasie wird durch eine Gain-of-Function-Variante des FGFR3-Gens verursacht. Dies führt in den Chondrozyten zu einer konstitutiven Aktivierung von FGFR3 und einer anhaltenden Signalübertragung durch die MAPK.1,12

Schema der Signalwege im Chondrozyten: FGFR3 aktiviert den MAPK-Signalweg und hemmt so die Chondrozytendifferenzierung, CNP hemmt über NPR-B, cGMP und PKG den MAPK-Signalweg. Beides reguliert das Knochenwachstum.

Abb. modifiziert nach Laederich, M.B. und Horton, W.A., 2010.13

Unter normalen physiologischen Bedingungen führt die ligandenvermittelte Aktivierung von FGFR3 zu einer nachgeschalteten Signalübertragung über mehrere Signalwege, darunter der mitogen-aktivierte Proteinkinase(MAPK)-Signalweg und der Signal-Transduktor-Aktivator-der-Transkription-1(STAT1)-Signalweg:3,4,14

  • Im Knochen verhindert die Aktivierung des MAPK-Signalwegs die Chondrozytendifferenzierung, während die Aktivierung des STAT1-Signalwegs die Proliferation von Chondrozyten hemmt.3,4,14

CNP wirkt durch Bindung an NPR-B in zahlreichen Geweben des Körpers. Dabei beeinflusst CNP verschiedene physiologische Funktionen, darunter die kardiovaskuläre Regulation, die metabolische Homöostase und das Knochenwachstum:16,17

  • In der Wachstumsfuge ist CNP ein Regulator des enchondralen Knochenwachstums. Es fördert die Chondrozytendifferenzierung, indem es den MAPK-Signalweg hemmt.4,15,18,19
Kelly mit ihrem Sohn Cortez
Cortez, 10 Jahre alt, und seine Mutter Kelly

Auswirkungen der Achondroplasie

Erfahren Sie mehr über die weitreichenden Auswirkungen der Achondroplasie auf das Leben betroffener Menschen.

Erfahren Sie mehr über die Herausforderungen

cGMP = Zyklisches Guanosinmonophosphat; CNP = C-Typ-natriuretisches Peptid; FGF = Fibroblasten-Wachstumsfaktor; FGFR3 = Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3; HRQoL = Gesundheitsbezogene Lebensqualität; MAPK = Mitogen-aktivierte Proteinkinase; PKG = Proteinkinase G; NPR-B = Natriuretischer Peptidrezeptor B; STAT1 = Signaltransduktor und Transkriptionsaktivator 1

Referenzen:

  1. Pauli, R.M., Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet J Rare Dis, 2019. 14(1): 1–49.
  2. Ireland, P.J. et al., Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet, 2014. 7: 117–125.
  3. Savarirayan, R. et al., International Consensus Statement on the diagnosis, multidisciplinary management and lifelong care of individuals with achondroplasia. Nat Rev Endocrinol, 2022. 18(3): 173–189.
  4. Horton, W.A. et al., Achondroplasia. Lancet, 2007. 370(9582): 162–172.
  5. Baujat, G. et al., Achondroplasia. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2008. 22(1): 3–18.
  6. Sims, D.T. et al., Specific force of the vastus lateralis in adults with achondroplasia. J Appl Physiol, 2018. 124(3): 696–703.
  7. Cormier-Daire, V. et al., Optimising the diagnosis and referral of achondroplasia in Europe: European Achondroplasia Forum best practice recommendations. Orphanet J Rare Dis, 2022. 17(1): 293.
  8. Cormier-Daire, V. et al., The first European consensus on principles of management for achondroplasia. Orphanet J Rare Dis, 2021. 16(1): 333.
  9. Murton, M.C. et al., Burden and Treatment of Achondroplasia: A Systematic Literature Review. Adv Ther, 2023. 40(9): 3639–3680.
  10. Coi, A. et al., Epidemiology of achondroplasia: A population-based study in Europe. Am J Med Genet A, 2019. 179(9): 1791–1798.
  11. Stoll, C. et al., Associated anomalies in cases with achondroplasia. Eur J Med Genet, 2022. 65(11): 104612.
  12. Krejci, P. et al., Analysis of STAT1 activation by six FGFR3 mutants associated with skeletal dysplasia undermines dominant role of STAT1 in FGFR3 signaling in cartilage. PLoS One, 2008. 3(12): e3961.
  13. Laederich, M.B. und Horton, W.A., Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatment. Curr Opin Pediatr, 2010. 22(4): 516–523.
  14. Wrobel, W. et al., Advantages and Disadvantages of Different Treatment Methods in Achondroplasia: A Review. Int J Mol Sci, 2021. 22(11): 5573.
  15. Rintz, E. et al., Molecular Mechanism of Induction of Bone Growth by the C-Type Natriuretic Peptide. Int J Mol Sci, 2022. 23(11): 5196.
  16. Dickinson, Y.A. et al., C-type natriuretic peptide (CNP): The cardiovascular system and beyond. Pharmacol Ther, 2024. 257: 1–18.
  17. Yasoda, A., Physiological and Pathophysiological Effects of C-Type Natriuretic Peptide on the Heart. Biology (Basel), 2022. 11(6): 1–15.
  18. Yasoda, A. et al., Overexpression of CNP in chondrocytes rescues achondroplasia through a MAPK-dependent pathway. Nat Med, 2004. 10(1): 80–86.
  19. Olney, R.C., C-type natriuretic peptide in growth: a new paradigm. Growth Horm IGF Res, 2006. 16: 6–14.